Resident Evil: Operation Raccoon City levert een echte third-person team-gebaseerde shooter-ervaring in het duistere en sinistere Resident Evil-universum. Deze instelling biedt niet alleen een rijke achtergrond voor de actie, maar het bevordert ook een uniek en opwindend scenario voor drievoudige bedreigingen voor de gamemodi. Zombies en Bio-Organic Weapons (B.O.W's) voegen toe aan de mix als spelers strijden tegen de ploeg van hun tegenstander, maar pakken ook dit derde onvoorspelbare element aan dat alleen in het verwrongen Resident Evil-universum kon bestaan. Het resultaat is een geheel nieuwe gamestijl die de conventies van traditionele third-person shooters overtreedt. Het is september 1998 en de actie richt zich op de noodlottige wasbeerstad en de gruwelijke gevolgen van de dodelijke uitbraak van het T-virus. Met een hoes
nodig is, beveelt Umbrella een elite-team in Raccoon City om alle bewijzen van haar betrokkenheid te vernietigen. Ondertussen heeft de Amerikaanse regering de stad in quarantaine geplaatst en een eigen team van elitesoldaten gestuurd om de bron van de mysterieuze uitbarsting te bepalen. In de actie zitten rookie politieagent Leon S. Kennedy en Claire Redfield. Spelers nemen de rol op van een soldaat van de Umbrella Security Service (US.S) en strijden tegen alle concurrerende krachten die spelen in Raccoon City. Kies uit zes personages, elk uitgerust met een unieke vaardigheden, waaronder de vrouwelijke veldwetenschapper Four-Eyes die het T-virus kan manipuleren en de controle krijgt over de BOW's die de straten van Raccoon City of de wapendeskundige en het USS-team overvallen kapitein Lupo.