Nadat Axel Stone, Blaze Fielding en Adam Hunter de kwaadaardige leider van het Syndicaat vernietigden, mijnheer X, werd de stad een vredige plek om te wonen, en elk van hen volgde zijn eigen weg. Een jaar later, na hun reünie, kwam Adams broer Sammy terug van school om hun appartement in een puinhoop te vinden, en Adam was nergens te zien en nadat hij zijn twee vrienden had gebeld, zag een van hen een foto van Adam aan een muur geketend, vervolgens aan iemand die ze heel goed kenden - meneer X, die terugkwam om de vreedzame stad opnieuw in een oorlogsgebied te veranderen. Nu moeten Axel, Blaze, Sammy en Axels goede vriend Max, een professionele worstelaar, eropuit gaan om Mr. X weer te stoppen ... hopelijk voor goed ...
Streets of Rage 2 verschilt op verschillende manieren van de vorige titel. Er zijn veranderingen in beide grafische afbeeldingen (tekens zijn nu groter, gedetailleerder en met meer animatieframes en scenario's zijn minder korrelig) en gameplay (de raketbeweging werd vervangen door een speciale beweging die verdubbelt in belediging en verdediging langs verschillende nieuwe zetten), langs andere nieuwe functies zoals levensbalkjes (en namen) voor alle vijanden en de radicaal verschillende nieuwe personages.